今天的ADC，像極了曾經(jīng)的PD-1。

那時候，O藥與K藥異軍突起，讓藥企們看到了PD-1的無窮潛力。恰逢國內(nèi)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)興起，一眾藥企幾乎都將目光投放到了PD-1這個潛力賽道中，甚至有投資者直呼，得PD-1者的天下。

其實這么想的并非只有國內(nèi)藥企，那些沒有布局的跨國藥企（MNC）也對PD-1賽道垂涎三尺。你有管線我有錢，兩者一拍即合，促使PD-1成為國內(nèi)創(chuàng)新藥企批量license-out的第一種平臺技術(shù)。

圖:中國PD-1第一波出海熱潮，來源：錦緞研究院

經(jīng)過時間檢驗，PD-1這項平臺技術(shù)并未達到最初預(yù)期。最終登陸美國市場的PD-1管線唯有君實生物一家，而被MNC放棄則成為大多PD-1管線的歸宿。

PD-1熱潮剛剛褪去，第一三共的“大魔王”DS8201就強勢襲來，再次掀起了一股ADC布局熱潮。與PD-1時如出一轍，MNC又全面開啟掃貨模式，ADC已成為PD-1之后，又一項兵家必爭的創(chuàng)新藥關(guān)鍵平臺技術(shù)。

01

百時美施貴寶（BMS）：ADC即未來

2023年的最后一個月，BMS突然“放大招”，與國內(nèi)藥企百利天恒達成了84億美元總額的BD交易，而交易的核心標的正是百利天恒的核心管線，EGFR/HER3雙靶點ADC藥物BL-B01D1。這筆交易不僅創(chuàng)下國內(nèi)創(chuàng)新藥License-out交易的首付款紀錄，也一舉刷新了全球ADC單藥交易總價紀錄。

值得注意的是，BL-B01D1僅是一款處于臨床I期的在研管線，尚存極大的不確定性。可即使如此，BMS依然甘愿為風(fēng)險買單，8億美元的預(yù)付款顯得誠意十足。除BL-B01D1臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異外，更突出了MNC藥企對ADC平臺的重視。

現(xiàn)階段，BMS充滿焦慮。核心爆款藥物來那度胺已經(jīng)迎來專利懸崖，另一款核心藥物Eliquis也將在2026年專利到期，O藥又在與K藥的交鋒中逐漸掉隊。而Pomalyst、Orencia、Spryce、lYervoy等第二梯隊藥物雖然處于增長趨勢，但卻并無一款營收特別突出。

圖：BMS核心藥物營收趨勢，來源：錦緞研究院

BMS的當務(wù)之急就是找到下一個爆款藥物，否則就會遭遇營收退坡的風(fēng)險，這也是為何BMS如此重視ADC平臺的原因。

實際上，與百利天恒的合作并非BMS第一次布局ADC平臺，在此之前其已經(jīng)小規(guī)模的引進了多款A(yù)DC產(chǎn)品。今年4月，BMS以超10億美元總價與Tubulis達成合作協(xié)議，利用后者的P5偶聯(lián)ADC技術(shù)平臺，共同開發(fā)新一代ADC藥物；11月，BMS又從Orum公司License-in一款在研潛在“first-in-class”抗體偶聯(lián)蛋白質(zhì)降解劑項目ORM-6151，總交易價值約1.8億美元。

一頓掃貨過后，BMS已經(jīng)將明天押在了ADC平臺之上。

02

艾伯維：摔倒的地方爬起來

與BMS處境相同的還有艾伯維，其也即將面臨核心產(chǎn)品斷層的風(fēng)險。

核心產(chǎn)品修美樂遭遇專利懸崖，另一款拳頭產(chǎn)品伊布替尼有遭遇百濟神州澤布替尼的挑戰(zhàn)，兩款產(chǎn)品營收拐點都已經(jīng)出現(xiàn)。盡管艾伯維希望通過Skyrizi和Rinvoq延續(xù)自免領(lǐng)域的競爭力，但顯然是無法完全填補兩款核心產(chǎn)品所留下的營收空白。

圖：艾伯維核心藥物營收趨勢，來源：錦緞研究院

如何打破瓶頸？艾伯維選擇了與BMS相同的路徑，那就是聚焦ADC平臺。

實際上，艾伯維是最早關(guān)注ADC技術(shù)的MNC。早在2016年，艾伯維就曾耗資102億美元收購了ADC研發(fā)公司Stemcentrx，獲得了其核心管線Rova-T。在那個DS8201還沒有出現(xiàn)的年代，Rova-T憑借初期的臨床試驗中對小細胞肺癌起到顯著的療效，讓艾伯維按耐不住心中的激動。

當時Rova-T已經(jīng)進入臨床III期階段，聚焦的還是小細胞肺癌這一空白適應(yīng)癥，如果一切進展順利，那么其極有希望在2018年獲批，并成為一款重磅產(chǎn)品。

但人算不如天算，Rova-T作為三線治療，二線治療，一線維持治療的臨床試驗全部宣告失敗。艾伯維無奈付出了慘重代價，僅無形資產(chǎn)減值損失就在2019年計提了40億美元，被稱之為“ADC最慘玩家”。

這次失敗曾讓艾伯維管理層對ADC平臺的前景產(chǎn)生質(zhì)疑，在研的ADC管線僅剩下4條，先后放棄了多個ADC項目，包括ABBV-414（靶向EGFR）、ABBV-221（靶向EGFR）、ABBV-321（靶向EGFR）、ABBV-154（靶向TNFα）、ABBV-647（靶向PTK7）、ABBV-011（靶向SEZ6）、ABBV-3373（靶向TNFα）、CX-2029（靶向CD71）等。

但在大趨勢面前，艾伯維還是選擇了妥協(xié)。今年12月，艾伯維再次耗資101億美元收購ImmunoGen公司，并獲得了核心產(chǎn)品Elahere。這一次，艾伯維沒有冒險，Elahere不僅是一款已經(jīng)獲批上市的藥物，而且還是全球唯一一個靶向FRα的ADC藥物，上市的前三季度銷售額達2.12億美元，展現(xiàn)了極強的營收潛力。

除Elahere外，ImmunoGen還布局有包括CD123、ADAM等差異化靶點ADC藥物。艾伯維是一家極其擅長并購的公司，搶下ImmunoGen后，它也成為全球最受關(guān)注的ADC公司之一。

03

輝瑞：疫苗賺來的ADC

得益于對新冠疫苗與新冠藥物的精準布局，輝瑞成為最近兩年的全球最大贏家，喜提“宇宙大藥廠”的贊譽。

但在光環(huán)背后，輝瑞實則已經(jīng)很久沒有新的爆款藥物出現(xiàn)了。無論是13價肺炎疫苗，還是CDK4/6抑制劑lbrance，都是上市很久的藥物，競爭局面已經(jīng)逐漸白熱化。更尷尬的是，輝瑞幾乎完整地錯過了單抗類腫瘤藥的時代，手上還拿得出手的只有三大單抗生物類似藥。這些情況足以表明，輝瑞需要新的爆款藥物已經(jīng)很久了。

圖：輝瑞核心藥物營收趨勢，來源：錦緞研究院

通過新冠疫苗和新冠藥物，輝瑞賺了大幾百億美金，而這筆橫財最終讓其以430以美元的天價收購了ADC龍頭Seagen。

Seagen是全球當之無愧的ADC龍頭，擁有700種關(guān)于ADC藥物的專利申請數(shù)量，并且這些專利覆蓋全面，包括抗體、連接子、小分子毒素等整個產(chǎn)業(yè)鏈條，可謂是ADC領(lǐng)域積累最深的公司，甚至就連第一三共也無法規(guī)避Seagen的專利屏障。

自2011年靶向CD30的Adcetris成功獲批上市，Seagen至今已擁有4款已獲批的ADC藥物。另外，Seagen研發(fā)管線中，還有2款處于臨床II期，10款處于臨床I期的ADC藥物。

成功并購Seagen后，輝瑞在創(chuàng)新藥領(lǐng)域的實力得到顯著增強，ADC藥物更是成為了輝瑞未來的核心競爭力。新冠疫情過后，輝瑞賺到了轉(zhuǎn)型成為ADC龍頭的機會。

04

默沙東：被金錢擊敗的無奈

最早于Seagen傳出緋聞的，其實并不是輝瑞，而是默沙東，只不過輝瑞給的實在太多了。

對于轉(zhuǎn)型ADC，默沙東并沒有前幾家公司那樣的急迫，畢竟它還擁有K藥這棵搖錢樹。這些年，默沙東始終圍繞K藥適應(yīng)癥布局，讓其已經(jīng)成為“藥王”級產(chǎn)品。

圖：默沙東核心藥物營收趨勢，來源：錦緞研究院

盡管默沙東風(fēng)頭正勁，但其依然對于ADC充滿興趣。“錯失”收購Seagen后，默沙東并沒有因此沉默，而是轉(zhuǎn)頭選擇與中國公司科倫博泰展開全面合作?？苽惒┨⒍噙_9款A(yù)DC授予默沙東，而默沙東也給出了百億美金的總價。

不過，默沙東百億美金的總里程碑金似乎只是一個大餅，首付款僅2.5億美金。而今年10月，默沙東還與第一三共達成一項40億美元首付款，總金額高達220億美元的BD交易，交易的核心正是3款A(yù)DC藥物（HER3靶點、B7-H3靶點、CDH6靶點）。

兩相對比，顯然默沙東并未將ADC的未來堵在科倫博泰身上，巨大的首付款差異也給了科倫博泰極大的壓力，如果不努力，隨時會被放棄。

此外，默沙東還曾在2020年9月與Seagen達成共同開發(fā)LIV-1-ADC藥物，并對Seagen進行10億美元的股權(quán)投資；2020年11月以27.5億美元收購VelosBio，獲得其在研的ROR1 ADC藥物VLS-101。

過往的這些布局表明，雖然默沙東沒有拿下Seagen，但卻并不妨礙其成為ADC龍頭的野心。

05

吉利德：已經(jīng)嘗到甜頭

吉利德布局ADC平臺時間更早，并且已經(jīng)嘗到了甜頭。

2020年9月，吉利德斥資210億美元收購ADC先驅(qū)Immunomedics，加速了在癌癥領(lǐng)域的布局。在這項收購達成的5個月之前，Immunomedics的核心管線Trodelvy剛獲得美國FDA加速批準，用于治療已接受過至少2種療法治療轉(zhuǎn)移性疾病的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（mTNBC）成人患者，也是第一個靶向Trop-2的ADC藥物。

當初的布局已經(jīng)換來收獲，Trodelvy依然成為全球差異化做的最好的ADC管線。2023年上半年，Trodelvy賣出4.82億美元，全年有望突破10億美元。

06

阿斯利康：化身大魔王

依靠“大魔王”DS8201，阿斯利康成為現(xiàn)階段最強的ADC爆款產(chǎn)品，可以說正是DS8201開啟了ADC的投資熱潮。

2023年上半年，DS8201已經(jīng)貢獻了11.65億美的營收，幾乎與去年全年12.6億美元營收持平。毫無疑問，它又將是今年全球最暢銷的ADC藥物，甚至有成為“藥王”級產(chǎn)品的潛力。這樣一款現(xiàn)象級產(chǎn)品，阿斯利康才花費了69億美元的交易總額，印證了知識就是力量。

鮮有人知的是，在阿斯利康找到DS8201之前，其實早已在ADC領(lǐng)域布局多年。先是4.4億美元收購了Spirogen，該公司是比傳統(tǒng)細胞毒性藥物效力更高的PBD二聚體技術(shù)早期研發(fā)者；后來參與ADC Therapeutics的多輪融資，2021年，該公司成功推出ADC產(chǎn)品Zynlonta。

不過隨著DS-8201大獲成功，阿斯利康的關(guān)注度已經(jīng)全面聚焦于第一三共。2020年7月，阿斯利康豪擲60億美元引進第一三共的另一核心管線Trop-2 ADC候選藥物DS-1062的非日本區(qū)權(quán)益。

此外，在中國ADC賽道不斷成熟之后，阿斯利康開始把目光投向國內(nèi)，2023年2月，阿斯利康以11億美元引進樂普生物Claudin18.2-ADC藥物CMG901的全球獨家權(quán)益；5月，阿斯利康與禮新醫(yī)藥達成有GPRC5D-ADC藥物L(fēng)M-305的交易，交易總額近6億美元。

無論這些后續(xù)管線表現(xiàn)如何，DS-8201都讓阿斯利康成為現(xiàn)階段ADC領(lǐng)域最成功的藥企。

07

羅氏：落寞的舊王

長江后浪推前浪，前浪拍在沙灘上。

在DS-8201異軍突起之前，羅氏的Kadcyla才是ADC賽道的王者。2013年2月，Kadcyla獲美國FDA批準上市，成為全球第三款上市的ADC，同時也是首款HER2-ADC。作為HER2陽性乳腺癌二線治療的新選擇，Kadcyla在2018年的全球銷售額就已超過10億美元，成功擠進重磅單品行列，2022年收入高達21.8億美元。 

但是先發(fā)優(yōu)勢并沒讓Kadcyla轉(zhuǎn)化為勝勢，隨著療效更好的DS-8201的出現(xiàn)，Kadcyla已經(jīng)開始出現(xiàn)增長疲態(tài)。面對DS-8201的競爭，Kadcyla只得選擇降價，如今曾經(jīng)年費60萬元的Kadcyla為了進入醫(yī)保，已經(jīng)降至11萬元。

面對DS8201的競爭，羅氏又何嘗不想奮力反擊，但單抗領(lǐng)域面臨的滑坡壓力實則更大，似乎羅氏已經(jīng)開始分身乏術(shù)。如何填補“單抗三劍客”的空白，這是羅氏目前急需解決的問題。

圖：羅氏核心藥物營收趨勢，來源：錦緞研究院

2019年6月，羅氏推出一款靶向CD79b的三代ADC Polivy，用于復(fù)發(fā)難治大B細胞淋巴瘤，但最終的表現(xiàn)似乎并不能讓人滿意。當其他MNC開始在ADC領(lǐng)域一擲千金，如果羅氏再不努力的話，恐怕只會愈發(fā)落寞。

08

這一次平臺競爭誰會勝出？

通過梳理MNC的ADC賽道布局，投資者不難發(fā)現(xiàn)，ADC領(lǐng)域已經(jīng)得到了幾乎全球制藥巨頭的重磅布局。雖然這一領(lǐng)域還未出現(xiàn)絕對藥王級的產(chǎn)品，但在利潤與未來之間，所有MNC的選擇都出奇的一致，那便是投身可以改變未來的事業(yè)中。

過去一年，國內(nèi)ADC管線license-out頻率明顯增加，表明國內(nèi)藥企也已經(jīng)跟上了這波ADC浪潮。尤其是科倫博泰、百利天恒這樣的初創(chuàng)藥企，迅速獲得了巨頭的認可，似乎正在復(fù)制當年P(guān)D-1的路徑。

圖：國內(nèi)ADC藥物license-out一覽，來源：錦緞研究院

上一次PD-1平臺之爭中，國內(nèi)藥企還是輸在了速度上，這一次布局ADC平臺的企業(yè)更加廣泛，路徑摸索更加成熟，或許其中就會出現(xiàn)如傳奇生物一樣的頂尖企業(yè)。