今年總算是過了個團圓年，該回家的都回了家，朋友間的聚會也不再有忌憚。當(dāng)然疫情還是對大家有影響，不過討論的焦點都從防控變成了買藥。不少人問我對新冠藥Paxlovid怎么看，酒足飯飽，今天來嘮嘮。

先說說年前發(fā)生的事兒，最早的信息是：P藥在1月8日的第五輪國家醫(yī)保談判失敗。后來越來越多的細(xì)節(jié)被曝出來。

先是有“渠道人士”通過財新透露，輝瑞這次談判在P藥上的報價保持在“1890元這個價格基本上沒降”；之后新京報也報道，有知情人士反映當(dāng)時細(xì)節(jié)，“當(dāng)天包括Paxlovid在內(nèi)，輝瑞共有6個藥品進(jìn)入醫(yī)保談判。前面5個都是他們的副總裁談的，到談Paxlovid的時候，副總裁等高管已經(jīng)離場。”

盡管選擇何種談判策略是每個公司的自由，但結(jié)合輝瑞無意降價的行為來看，輝瑞的意愿顯然已相當(dāng)明顯。

隨后國家醫(yī)療保障局在1月18日公布2022年國家醫(yī)保目錄調(diào)整結(jié)果。其中，阿茲夫定3mg規(guī)格降價約35%，以11.58元/片的價格談判成功，這也意味著原先一瓶35片（1mg規(guī)格）的阿茲夫定將從270元/瓶的醫(yī)保支付價格降至175元/瓶左右。

阿茲夫定片是我國獲批上市的首款國產(chǎn)新冠小分子口服藥，討論度一度超過Paxlovid。

當(dāng)然，Paxlovid沒進(jìn)醫(yī)保，但“盛名”還在。事實上，從P藥問世之日起，圍繞它的輿論、爭議就一直不斷，各路資本、專家和媒體在不斷炒作P藥，以至于把P藥這樣一個有些效果，但也有不少局限性的藥，炒作成任何時候都可以使用的新冠特效藥、神藥。

而如今，在藥效不輸、價格更優(yōu)的國產(chǎn)替代治療藥品上市后，走向自費市場的P藥，又將何去何從。

P藥不是神藥

盡管很多城市已經(jīng)宣布度過第一波疫情高峰期，P藥還是承載了很多患者的期盼，畢竟被吹得有點神乎其神，成為許多人心目中的“救命藥”。但是，通過觀察，在P藥產(chǎn)能沒有提升的背景下，部分線上渠道已經(jīng)開始能正常買到，其實也反映大家對P藥的盲目追捧熱度已經(jīng)過去。

在之前的疫情高峰期時，由于供不應(yīng)求，許多私下交易的P藥價格被炒到天價，有黃牛賣出4.8萬元一盒，甚至流行將P藥當(dāng)成禮品送給朋友或商業(yè)伙伴。

但疫情發(fā)展到今天，越來越多的研究被曝光，P藥或許并沒有人們想像中那么神奇。

在我們的輿論里，P藥似乎成了一種隨便什么人都能吃的“萬能藥”，事實上，P藥只對65歲以上高危老人群體，且身體情況適合吃P藥的小部分特殊人群，才推薦使用。

并且在藥物使用，尤其是在藥物聯(lián)用上，更是禁忌頗多。

據(jù)美國麻州雷希醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院等研究人員，在《美國心臟病學(xué)會期刊》上發(fā)表的報告顯示，當(dāng)Paxlovid與一些常見藥物一起服用時，有可能發(fā)生很危險的交互作用。

例如：和抗凝血劑一起服用時，可能會增加發(fā)生血栓的風(fēng)險；和治療心臟疼痛的藥物一起服用時，可能導(dǎo)致心律不齊；而和降血脂的史達(dá)汀類藥物一起服用，則可能對肝臟有毒。

同樣的，華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院的副主任貢雪芃也在接受媒體采訪時表示，對于奈瑪特韋（P藥），有基礎(chǔ)病的患者需要在醫(yī)師指導(dǎo)下使用。這是處方藥，需要在醫(yī)生或者專業(yè)藥師的指導(dǎo)下進(jìn)行用藥，切勿盲目用藥。

并且根據(jù)目前研究，P藥還可能導(dǎo)致肝損傷，有嚴(yán)重腎或肝功能不全的患者、兒童患者、妊娠及哺乳期婦女、老年人均不建議使用。

事實上，關(guān)于P藥與其它藥物的相互作用研究還不完善，缺少特殊人群數(shù)據(jù)，存在合并用藥的風(fēng)險。

根據(jù)國家傳染病醫(yī)學(xué)中心組織國內(nèi)34位感染、呼吸、重癥、藥學(xué)專家在《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》基礎(chǔ)上結(jié)合我國針對新冠病毒的診療經(jīng)驗，編寫的《新型冠狀病毒感染者抗病毒治療專家共識》里指出：

奈馬特韋/利托那韋（P藥）的代謝容易與多種常見藥物發(fā)生相互作用，進(jìn)而影響彼此的療效，因此使用前應(yīng)仔細(xì)閱讀說明書，不得與高度依賴CYP3A進(jìn)行清除且其血漿濃度升高會導(dǎo)致嚴(yán)重和/或危及生命的不良反應(yīng)的藥物聯(lián)用，如：阿呋唑嗪、哌替啶、胺碘酮、普羅帕酮、奎尼丁、伏立康唑、秋水仙堿、利福布汀、魯拉西酮、氯氮平、喹硫平、麥角衍生物、西沙必利、洛伐他汀，辛伐他汀、西地那非、地西泮、氟西泮、口服咪達(dá)唑侖和三唑侖等。

而顯然這些都是有基礎(chǔ)病患者的常用藥物。感染新冠并不可怕，可怕的是，在慌亂中抓著一根稻草都覺得是救命藥。

真特效還是假特效

對于P藥，大眾用的最多的一個稱號還是新冠“特效藥”，但事實上，從療效來說，輕癥和無癥狀新冠感染者，以及65歲以下，沒有基礎(chǔ)病的患者來說，用P藥治療沒有必要。

對該藥稱之為新冠“特效藥”于科學(xué)和藥品監(jiān)管法規(guī)沒有依據(jù)，對于臨床上剛上市的藥品也不合適。

關(guān)于P藥的效果，流傳最廣的就是所謂P藥可以讓新冠患者的住院或死亡風(fēng)險降低 89%。

這個數(shù)據(jù)實際上是來自于輝瑞在2021年11月5日發(fā)布的二期和三期臨床試驗。

但這一數(shù)據(jù)其實玩了一個障眼法。所謂的降低89%，只是相對有效率，相對效果有時具有明顯夸大治療效果的作用。在考察一個治療的效果時，醫(yī)學(xué)界經(jīng)常還會用另一種方式來衡量有效率，這就是絕對有效率。

兩者的區(qū)別在于，相對有效率的計算是按照藥物有效率=1-治療組重癥率/安慰劑組重癥率。

在輝瑞隨即對照臨床試驗中，在1039個接受Paxlovid治療的患者中，進(jìn)展為重癥的有8人（0.77%)，而在1046個接受安慰劑治療的對照患者中，進(jìn)展為重癥的有66人（6.31%）。按照上述公式，就可以計算出Paxlovid預(yù)防重癥的相對有效率約為89%。

這個相對有效率的指標(biāo)是由兩組患者重癥發(fā)生率的比值決定的。無論是治療組中80人（7.7%)進(jìn)展為重癥對比安慰劑組660人（63.1%），還是治療組中1人（0.1%）對比安慰劑組8人（0.8%，類似香港的情形），抑或是該研究中顯示的8人（0.77%）和66人（6.31%），相對有效率都是約89%。

但絕對有效率的計算是計算兩組重癥發(fā)生的差值，得出結(jié)果是5.54%。

絕對有效率的意思是，在這些高危患者中，即使服用安慰劑，94%的患者也不會進(jìn)展為重癥，而及時使用Paxlovid則可把這個比例提升到99%，即在100個用藥的高危患者中，約有5人（即5%）會因使用Paxlovid而不得重癥，而另95人用不用藥命運都不會改變。

簡言之，Paxlovid在高危患者中的有效率是5%，即只有5%人會從吃藥中受益。

事實上，這一數(shù)據(jù)還是輝瑞員工自己發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的，那篇論文還有一個結(jié)論，接受Paxlovid治療能明顯降低年長感染者的住院率和死亡率，但40 ~64歲的相對年輕中“沒有發(fā)現(xiàn)治療有明顯效果的證據(jù)”。

而醫(yī)學(xué)界對于P藥的詬病，還遠(yuǎn)不止于僅僅夸大治療效果，復(fù)陽率高也是被一直強調(diào)的點。

洛杉磯西達(dá)賽奈醫(yī)學(xué)中心醫(yī)療事務(wù)副總裁Soniya Gandhi醫(yī)生就指出：“在臨床中，還發(fā)現(xiàn)有少量患者在新冠口服藥帕克洛韋/帕羅維德（Paxlovid）治療后，出現(xiàn)停藥后反彈復(fù)陽的情況。美國傳染病學(xué)專家安東尼·福奇以及現(xiàn)任美國總統(tǒng)拜登夫婦，都曾經(jīng)出現(xiàn)過服用Paxlovid轉(zhuǎn)陰后復(fù)陽的事件。”

對于P藥所謂特效藥的說法，張伯禮院士在接受人民日報健康客戶端記者采訪時表示：

“特效藥都是經(jīng)過嚴(yán)格臨床評價后被公認(rèn)的。在疫情階段性結(jié)束后，對疫情進(jìn)行一個宏觀的復(fù)盤，綜合總結(jié)分析疫情救治情況，然后對其中發(fā)揮良好臨床療效，且副作用輕微的藥物，評價其為特效藥的稱謂。在新藥剛研發(fā)上市時就稱之為‘特效藥’，是不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕蟹ǎ?jīng)過廣泛炒作后可能會對廣大群眾產(chǎn)生誤導(dǎo)作用。”

P藥背后的輝瑞

在療效之外，輿論對于P藥另一個詬病的地方，就是其可及性問題，遠(yuǎn)未解決。

在中國廣大的基層地區(qū)，P藥依然既買不到，也買不起。根據(jù)輝瑞CEO艾伯樂對外發(fā)布的數(shù)字，2022年公司預(yù)計生產(chǎn)了1.2億個療程的Paxlovid。和國內(nèi)超五十億劑的新冠疫苗年生產(chǎn)規(guī)模相比，這些P藥還要銷往全世界，顯然是不夠分的。

這就涉及到輝瑞作為跨國藥企的生產(chǎn)模式：P藥的生產(chǎn)過程是一個典型的全球化產(chǎn)物，就像蘋果一樣，現(xiàn)在不同地方制造中間產(chǎn)物，最后匯聚一起組裝，這其中的制造商涉及超10個國家的20多個地點。

輝瑞高管表示，沒有時間為了生產(chǎn)Paxlovid單獨建廠，藥品的化學(xué)反應(yīng)需要幾天才能在可控的溫度和壓力下發(fā)生，完成最初的構(gòu)建模塊就需要三個月，除此之外，藥物主要成分制造、藥物包裝加上運輸和質(zhì)量檢測的時間，其周期縮短后仍需要7個月。

這意味著，短時間內(nèi)P藥的產(chǎn)能擴張無望，與其苦苦等待一個療效未定，副作用還明顯的所謂“特效藥”，或許還不如寄希望于藥效不輸、價格更優(yōu)的國產(chǎn)替代治療藥品。

實際上，對于P藥的產(chǎn)能困境，輝瑞也并沒有足夠的動力去改變這一情況。

原因同樣在于作為一家跨過藥企，輝瑞背后涉及了大量的投資者，他們希望P藥可以持續(xù)性賺錢，而只有供求關(guān)系長期不平衡才能大量的利益，盡管患者、第三世界、醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域的國際組織，都希望輝瑞盡量放棄Paxlovid的利潤，以造福全世界低收入人口。

這種股東和患者截然相反的立場就成了輝瑞在P藥定價上面臨的根本矛盾。

即便輝瑞CEO宣稱P藥的定價策略遵循了公平原則，但事實上，高收入國家依然是輝瑞優(yōu)先提供藥物的對象。

在兩家公益性組織的調(diào)研中，輝瑞將P藥主要賣給富裕的國家。占全世界人口84%的中低收入國家只拿到了26%的P藥，甚至于非洲臨床研究機構(gòu)向輝瑞申請試驗藥品時，直接被拒絕。

圖源：36kr制圖

中國作為發(fā)展中國家，同樣具有大量中低收入的人民，他們同樣需要藥物要應(yīng)對變異病株導(dǎo)致重復(fù)感染，從而引發(fā)平均每三個月一次的感染高峰的情況。

而輝瑞作為一個跨國制藥巨頭，有沒有在讓更多的患者用特效藥得到救治中發(fā)揮過積極作用？

答案顯然是否定，根據(jù)新京報披露的醫(yī)保談判細(xì)節(jié)，“當(dāng)天包括Paxlovid在內(nèi)，輝瑞共有6個藥品進(jìn)入醫(yī)保談判。前面5個都是他們的副總裁談的，到談Paxlovid的時候，副總裁等高管已經(jīng)離場。”

在1月9日舉行的2023年摩根大通（JPM）醫(yī)療保健大會上，輝瑞CEO更是一句“他們想要低于中等收入國家最低水平的購買價格，我們不同意。4月后，除非有變化讓我們重新回到談判桌上，我們會繼續(xù)在中國走自費市場（銷售P藥）。”

站在中國的立場，只要更多品種的國產(chǎn)口服藥上市，才有望打破Paxlovid的高價壟斷地位。一方面給患者更多的治療方案選擇，另一方面也可以作為籌碼，在談判中進(jìn)一步壓低P藥價格。當(dāng)然，從目前阿茲夫定等國產(chǎn)新冠藥的情況來看，國家醫(yī)保局似乎也不再需要P藥作為那根救命稻草。